梦幻手游,小小的突触,居然在抑郁症中发挥如此大的效果| 科学新发现,江西卫视节目表

突触是神经元之间在功用上发作联络的部位,也是信息传递的关键部位。现在一般以为郁闷症患者脑突触的数目比正常人少,其根据为:研讨发现郁闷模型动物中前额叶皮层、海马脑区突触削减,尸检后郁闷症患者前额叶皮层、海马脑区也呈现突触削减,一同突触功用相关的基因表达下降、突触信号蛋白水平减低(1,2,3)。

此外,大脑印象学依据标明郁闷症患者和伤口后应激妨碍(PTSD)患者背外侧前额叶皮质(dlPFC)、海马、扣带皮层脑区的体积削减,这或许与突触丢掉有关。

最近耶鲁大学Irina Esterlis研讨团队和美国威尔·康奈尔医学院C. Liston研讨组使用不同的研讨办法却进一步支撑了突触丢掉与郁闷症的联系,前者发现突触丢掉越多,郁闷症患者越严峻,后者发现突触再生能够保持氯胺酮发挥抗郁闷效果

(一)小小突触居然决议郁闷严峻程度

虽然现在越来越多的依据标明郁闷症中存在突触丢掉。可是,现在缺少在体研讨郁闷症患者的突触数目改动的依据。

近来耶鲁大学精神病学系副教授Irina Esterlis 博士在nature communications杂志上宣布Lower synaptic density is associated withdepression severity and network alterations(4)的研评论文经过对郁闷症患者正子造影断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)发现郁闷症患者神经元突触的密度比正常人的要少,而且神经元突触密度越小阐明郁闷症状越严峻。


Irina Esterlis 博士

图片来历https://medicine.yale.edu/psychiatry/century/people/irina_esterlis-1.profile


SV2A(突触小泡糖蛋白2a) 是神经元突触小泡上的一种跨膜糖蛋白,遍及存在于大脑神经元突触上,可用来量化突触密度。为了完成对郁闷症患者大脑活体检测突触密度,研讨人员使用能够和突触囊泡糖蛋白2a(SV2A)发作结合的放射性配体[11C]UCB-J处理了上述问题。

结合[11C]UCB-J对26个郁闷患者,21个健康成年人进行PET成像成果发现背外侧前额叶皮质、海马、扣带皮层的突触密度与郁闷症患病严峻程度成负相关,即突触密度越低,郁闷症患者症状越严峻(图1, 汉密顿郁闷量表(Hamilton Depression Scale,HAMD-17)是临床上鉴定郁闷状况时应用得最为遍及的量表,得分越高,郁闷越严峻。)


图1 突触密度与郁闷症患者严峻程度的相关性剖析

研讨人员将HAMD得分低于14分,界说为轻度郁闷症患者,14分以上界说为重度郁闷症患者,成果发现轻度郁闷症患者中背外侧前额叶皮质、海马、扣带皮层突触密度与正常成年人没有差异,可是在重度郁闷症患者中这些脑区的突触密度下降

此外,使用功用性核磁共振(MRI)发现郁闷症患者dlPFC脑区的功用性衔接下降。使用种子相关剖析办法进一步发现dlPFC-pACC(扣带皮层后部)的功用性衔接越强,郁闷症状越严峻(图2)。

图2,郁闷症患者dlPFC脑区的功用性衔接下降

此外,运用行为学试验发现郁闷症患者的言语回忆才能下降。重度郁闷症患者的工作回忆才能受损,可是轻度郁闷症患者并不存在这种损害。健康成人、轻度郁闷症患者、重度郁闷症患者的视觉注意力试验中并未发现差异。

相关性研讨发现扣带皮层、背外侧前额叶皮质的突触密度与言语回忆才能成正相相联系。令人惊奇的是,dlPFC-pACC功用性衔接越强,工作回忆才能越弱,即认知功用损害越严峻(图3)。


图3,突触密度与认知功用之间的相关性联系

总的来说,这项研讨初次使用郁闷症患者活体检测发现郁闷症严峻程度与突触密度之间存在相关。该项研讨发现dlPFC-pACC这条神经环路与郁闷症严峻程度高度相关,或许为抗郁闷的研讨机制供给一个新的方向。

(二)小小突触竟能保持氯胺酮的抗郁闷效果

一直以来,研讨以为氯胺酮发挥抗郁闷效果的一同,促进了突触的重生,可是突触的重构是以因果联系还是以相相联系参加到氯胺酮的快速抗郁闷效果不得而知。为处理这一问题,研讨人员使用双光子活体动态调查树突棘的改动(树突棘与突触并不是严厉上的一一对应联系,树突棘是神经元树突质膜上构成的细小膜状突起,是兴奋性突触信号的首要接纳位点)。

近来威尔康奈尔医学院神经科学与精神病学副教授C. Liston博士在science杂志上宣布Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation(6)的文章发现氯胺酮经过康复突触的衔接改进郁闷样行为。


Conor Liston博士

图片来历:https://www.listonlab.net/lab_members.html

经过饮入方法缓慢皮质酮21天后小鼠呈现郁闷样行为表型(糖水耗费下降、悬尾试验中不动时刻添加等),使用双光子显微镜发现小鼠mPFC脑区的树突棘消失速度添加、重生速度下降,而在给予单次氯胺酮医治后mPFC脑区的树突棘消失速度康复至正常水平、重生速度添加(图1)。


图1 氯胺酮反转皮质酮引起的突触丢掉

氯胺酮或许并不是毫无条理、不加挑选的诱导突触构成然后直接补偿缓慢应激引起突触丢掉,恰恰相反,氯胺酮或许准确的、特异性的康复丢掉的突触。

为验证这一想象,研讨人员意外地发现给予单次氯胺酮医治后居然能够在缓慢应激诱导树突棘丢掉的当地再次构成树突棘,简略的说,缓慢应激在什么当地使突触丢掉,氯胺酮就会在那个当地使突触重生,虽然发作这样的重塑并不是百分之百的,可是有大约47.7%重塑,这样的份额也是很高了(图2)。


图2 氯胺酮使消失的树突棘在同一方位重生

以往研讨发现兴奋性突触的丢掉会导致功用环路的紊乱(7),那么缓慢皮质酮促进突触丢掉,这种损坏会不会引起mPFC脑区功用环路的改动?

功用钙成像技能经过荧光信号的改动反映细胞内游离钙离子浓度,以此代表细胞的功用状况。现在它被广泛应用于实时监测一群相关神经元内钙离子的改动,然后判别其功用活动。

该技能的呈现使得科学家能够窥探神经信号在神经网络之中时刻和空间上的传递络绎。研讨人员奇妙使用双光子显微镜钙成像技能发现10天缓慢皮质酮后mPFC脑区功用性衔接显着削减,单次氯胺酮医治后该脑区的功用性衔接康复至正常水平(图3)。

图3 氯胺酮康复缓慢应激导致的功用性衔接

看到这儿,大多数读者会以为这和之前氯胺酮经过促进突触重生发挥抗郁闷的效果机制差不多,并没有太大的发展。可是该研讨团队站在以往研讨发展的“膀子”上又向前推进了一步。

他们发现氯胺酮的抗郁闷效果在3小时后就会呈现,此刻被损坏mPFC的功用性衔接开端康复,可是树突棘的构成在氯胺酮处理3-6小时后并未添加,在12-24小时这个时刻段显着添加。这就标明树突棘重生并不与氯胺酮发挥抗郁闷效果之间存在因果联系可是有或许在氯胺酮发挥抗郁闷过程中起到保持效果

为进一步证明这种联系,研讨人员使用光遗传学技能将氯胺酮诱导重生的树突棘消失后,其抗郁闷效果也就不存在了。


图4 氯胺酮的快速抗郁闷效果机制图


总的来说,本文切当发现康复mPFC功用性衔接与氯胺酮发挥抗郁闷效果的因果联系,而树突棘重生或许是参加保持氯胺酮发挥效果(图4)。


小编的话:今日解析了两篇文章,才智了小小的突触,在郁闷症中的重要效果,咱们有收成吗?欢迎留言跟咱们一同评论。



参考文献:

1.Kang, H. J. et al. Decreased expression of synapse-related genes and loss of synapses in major depressive disorder.Nat. Med.18, 1413 (2012).

2. Feyissa, A. M., Chandran, A., Stockmeier, C. A. & Karolewicz, B. Reduced levels of NR2A and NR2B subunits of NMDA receptor and PSD-95 in the prefrontal cortex in major depression.Progress.NeuroPsychopharmacol.Biol.Psychiatry33,70–75 (2009).

3. Duric, V. et al. Altered expression of synapse and glutamate related genes in post-mortem hippocampus of depressed subjects.Int. J. Neuropsychopharmacol.16,69–82 (2013)

4.Duman R S, Aghajanian G K. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets.[J]. Science, 2012, 338(6103):68-72.

5.Sophie E. Holmes, Dustin Scheinost, Sjoerd J. Finnema,Lower synaptic density is associated with depression severity and network alterations;nature communications (2019) 10:1529.

6.R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078

7.Paolicelli R C , Bolasco G , Pagani F , et al. Synaptic Pruning by Microglia Is Necessary for Normal Brain Development[J]. Science, 2011, 333(6048):1456-1458.




作者信息

作者:王果果 (brainnews创造团队成员)

校审/排版:Simon (brainnews编辑部)